Al parecer estaba muy ligada a su padre, Ptolomeo XII Auletes o el flautista, bajo cuyo reinado se acentuó la debilidad de Egipto ante el creciente poder de Roma. Tras los complots urdidos por sus hermanos, muerto su progenitor, Cleopatra le sucede en el año 51 a. C.; para ello debió casarse con su hermano, Ptolomeo XIII. Poco después, se enfrentó a los consejeros de su consorte. La rivalidad desembocó en la Guerra Alejandrina, en la que intervino César, apoyando y otorgando la victoria a Cleopatra. De su relación con él, nació su hijo Cesarión. Para afianzar la alianza con Roma, viajó a la Urbs. Quizás albergaba la esperanza de que su hijo pudiera recibir la herencia política paterna. El asesinato de César, el 15 de marzo del 44 a. C., truncó estos planes y la reina regresó de inmediato a Egipto. 

Esta muerte violenta provocó una nueva guerra civil en Roma y el ascenso de Marco Antonio y Octavio, unidos en la persecución de los cesaricidas. En este escenario, Cleopatra se alía con Marco Antonio, con quien inicia una relación marcada por los intereses políticos. Marco Antonio, tras la muerte de Fulvia, contrajo matrimonio con Octavia, la hermana de su rival. Sin embargo, regresó a Egipto, divorciándose de Octavia y casándose con Cleopatra. De esta unión nacieron varios hijos y un proyecto político que pretendía gobernar el Mediterráneo desde Alejandría.   

Estas acciones fueron el pretexto para otra nueva guerra civil, que terminó con la victoria de Octavio en Actio, en el año 31 a. C. Aceptada la derrota y el fracaso de su proyecto político, Cleopatra y Marco Antonio se dieron muerte un año después. El suicidio de Cleopatra simbolizó el triunfo de Roma sobre Egipto, de Occidente frente a un Oriente, identificado con una mujer, que había sido vencida, al igual que su reino.